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Jul 31, 2023

Mécanisme structurel du remodelage de la membrane mitochondriale par l'OPA1 humaine

Nature volume 620, pages 1101-1108 (2023)Citer cet article 3393 Accès 45 Détails Altmetric Metrics Des morphologies distinctes du réseau mitochondrial prennent en charge des métabolismes et des régulations divergents

Nature volume 620, pages 1101-1108 (2023)Citer cet article

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Des morphologies distinctes du réseau mitochondrial soutiennent des processus métaboliques et régulateurs divergents qui déterminent la fonction et le destin des cellules1,2,3. L'atrophie optique mécanochimique GTPase 1 (OPA1) influence l'architecture des crêtes et catalyse la fusion de la membrane interne mitochondriale 4,5. Malgré son importance fondamentale, les mécanismes moléculaires par lesquels OPA1 module la morphologie mitochondriale ne sont pas clairs. Ici, en utilisant une combinaison d’analyses cellulaires et structurelles, nous éclairons les mécanismes moléculaires qui sont essentiels au remodelage et à la fusion membranaires dépendants d’OPA1. L'OPA1 humaine s'intègre dans les membranes contenant de la cardiolipine via un domaine de palette de liaison aux lipides. Une boucle conservée dans le domaine de la palette s'insère profondément dans la bicouche, stabilisant davantage les interactions avec les membranes enrichies en cardiolipine. La dimérisation d'OPA1 à travers le domaine de la palette favorise l'assemblage hélicoïdal d'un réseau OPA1 flexible sur la membrane, qui entraîne la fusion mitochondriale dans les cellules. De plus, l'oligomère OPA1 qui courbe la membrane subit des changements de conformation qui retirent la boucle d'insertion de la membrane du feuillet externe et contribuent aux mécanismes de remodelage de la membrane. Nos résultats fournissent un cadre structurel pour comprendre comment l’OPA1 humaine façonne la morphologie mitochondriale et nous montrent comment les mutations des maladies humaines compromettent les fonctions de l’OPA1.

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Toutes les données cryo-EM 3D étayant les résultats de cette étude ont été déposées dans la banque de données de microscopie électronique sous les codes d'accès EMD-26977 et EMDB-26984. Les coordonnées du modèle ont été déposées au PDB sous les codes d'accès 8CT1 et 8CT9. Les données de séquence de protéines pour les alignements de séquences sont disponibles auprès d'UniProt (voir les légendes des figures pour les codes d'accession). Les séquences OPA1 utilisées dans cette étude sont les suivantes : humain (UniProt : O60313), Chlorocebus sabaeus (singe vert ; UniProt : A0A0D9R952), Macaca mulatta (macaque rhésus ; UniProt : F6Y1N8), Pan troglodytes (chimpanzé ; UniProt : A0A2I3SKT2), ​​gorille. gorille (gorille ; UniProt : G3S1U3), Pan paniscus (bonobo ; UniProt : A0A2R9BDG8), Papio anubis (babouin ; UniProt : A0A096N399), Callithrix jacchus (ouistiti ; UniProt : A0A2R8PC53), Oryctolagus cuniculus (lapin ; UniProt : G1TAB7), Ictidomys tridecemlineatus (écureuil ; UniProt : I3MI89), Cavia porcellus (cobaye ; UniProt : H0V6M3), Mus musculus (souris ; UniProt : P58281), Rattus norvegicus (rat ; UniProt : Q2TA68), Canis familiaris (chien, UniProt : F1PK93), Vulpes vulpes (renard roux, UniProt : A0A3Q7T0T6), Felis catus (chat ; UniProt : A0A337SN50), Ailuropoda melanoleuco (chat ; UniProt : G1MBN4), Sus scrofa (porc ; UniProt : A0A5G2QQR2), Loxodonta africana (éléphant d'Afrique ; UniProt : G3SNG0 ), Equus caballus (cheval ; UniProt : F6Z2C8), Vicugna pacos (alpaga ; UniProt : A0A6I9I1B0), Bos taurus (vache ; UniProt : E1BBC4), Capra hircus (chèvre ; UniProt : A0A452EKR4), Ovis aries (mouton ; UniProt : A0A6P7D299), Desmodus rotundus (chauve-souris vampire ; UniProt : K9J3D6), Tursiops truncatus (dauphin ; UniProt : A0A2U4ACH9), Delphinapterus leucas (béluga) baleine ; UniProt : A0A2Y9MT19), Danio rerio (poisson zèbre ; UniProt : Q5U3A7), Oncorhynchus masou (saumon ; UniProt : O93248), Gallus gallus (poulet ; UniProt : Q5F499) et Meleagris gallopavo (dinde sauvage ; UniProt : G3UT81). Des versions complètes de tous les gels et transferts sont fournies dans la Fig. 1 supplémentaire. Les données sources sont fournies avec cet article.