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Nov 12, 2023

La diminution de TMIGD1 aggrave la colite et le dysfonctionnement de la barrière intestinale via le BANF1

BMC Medicine volume 21, Numéro d'article : 287 (2023) Citer cet article 1 Détails d'Altmetric Metrics La perturbation de la barrière épithéliale intestinale est l'une des principales causes de la maladie de Crohn (MC). Roman

BMC Medicine volume 21, Numéro d'article : 287 (2023) Citer cet article

1 Altmétrique

Détails des métriques

La perturbation de la barrière épithéliale intestinale est l'une des principales causes de la maladie de Crohn (MC). De nouvelles cibles moléculaires pour la barrière épithéliale intestinale sont essentielles au traitement de la MC. La protéine 1 contenant le domaine transmembranaire et immunoglobuline (TMIGD1) est une molécule d'adhésion qui régule l'adhésion cellulaire, la migration et la différenciation des entérocytes. Cependant, la fonction et le mécanisme de TMIGD1 dans la MC et la barrière épithéliale intestinale ont rarement été étudiés. De plus, l’association entre TMIGD1 et les caractéristiques cliniques de la MC reste floue.

Une analyse du transcriptome de la muqueuse colique de patients atteints de MC et d'individus en bonne santé a été réalisée pour identifier les gènes dérégulés. L'intégration multi-omique de la cohorte 1000IBD, y compris la génomique, la transcriptomique des biopsies intestinales et la protéomique sérique, a identifié l'association entre les gènes et les caractéristiques de la MC. L'inflammation a été évaluée par la production de cytokines dans des lignées cellulaires, des organoïdes et des souris knock-out Tmigd1 spécifiques de l'intestin (Tmigd1INT-KO). L'intégrité de la barrière épithéliale a été évaluée par la résistance électrique trans-épithéliale (TEER), la perméabilité paracellulaire et l'expression du complexe de jonction apicale (AJC). La co-immunoprécipitation, les tests déroulants GST, la spectrométrie de masse, la protéomique et l'analyse du transcriptome ont été utilisés pour explorer les mécanismes en aval.

L'intégration multi-omique suggère que TMIGD1 était négativement associé aux caractéristiques inflammatoires de la MC. TMIGD1 a été régulé négativement dans la muqueuse intestinale enflammée de patients atteints de MC et de modèles de colite de souris. Les souris Tmigd1INT-KO étaient plus sensibles à la colite induite chimiquement. Dans les lignées de cellules épithéliales et les organoïdes du côlon, l'inactivation de TMIGD1 a provoqué une altération de l'intégrité de la barrière intestinale, mise en évidence par une perméabilité paracellulaire accrue et une expression réduite de TEER et d'AJC. L'inactivation de TMIGD1 dans les cellules épithéliales intestinales a également induit la production de cytokines pro-inflammatoires. Mécaniquement, TMIGD1 a directement interagi avec le facteur d'assemblage nucléaire cytoplasmique BAF 1 (BANF1) pour inhiber l'activation de NF-κB. L'expression exogène de TMIGD1 et BANF1 a restauré la fonction de barrière intestinale et inhibé l'inflammation in vitro et in vivo. L'expression de TMIGD1 prédit la réponse au traitement anti-TNF chez les patients atteints de MC.

Notre étude a démontré que TMIGD1 maintenait l’intégrité de la barrière intestinale et inactivait l’inflammation, et constituait donc une cible thérapeutique potentielle pour la MC.

Rapports d'examen par les pairs

La maladie de Crohn (MC) est une maladie gastro-intestinale inflammatoire chronique qui provoque souvent des rétrécissements ou des fistules dans l'iléon terminal, le côlon et les régions périanales [1, 2]. La barrière muqueuse intestinale joue un rôle crucial dans le développement de la MC en maintenant l'homéostasie intestinale et comprend la couche épithéliale, la couche de mucus, l'immunité muqueuse et le microbiote commensal (3, 4). La couche épithéliale est la pierre angulaire de l'homéostasie intestinale en raison de son implication dans la séparation physique du milieu interne de la lumière, la modulation de la sécrétion de mucus, la communication microbiote-hôte et l'ajustement des réponses immunitaires via divers sous-types de cellules épithéliales [5]. Les défauts d’intégrité de la barrière épithéliale sont principalement caractérisés par des dommages au complexe de jonction apicale (AJC), notamment les jonctions serrées, les jonctions d’adhésion et les desmosomes [6]. Suite à une lésion inflammatoire, la dérégulation des protéines AJC augmente la perméabilité intestinale et aggrave donc la colite [7]. Cependant, des recherches plus approfondies sont nécessaires pour développer de nouvelles cibles moléculaires permettant de retrouver l'intégrité épithéliale et de soulager l'inflammation.

Le domaine transmembranaire et d'immunoglobuline contenant 1 (TMIGD1), constitué de deux domaines d'immunoglobuline (Ig) extracellulaires, un domaine transmembranaire et un domaine intracellulaire, est transporté du cytoplasme à la jonction intercellulaire (8). TMIGD1 est un composant de la bordure en brosse et se localise dans la région de base proximale des microvillosités dans les cellules épithéliales intestinales [9]. TMIGD1 fonctionne comme un récepteur d’adhésion et un suppresseur de tumeur [10]. Recruté par EBP50 et E3KARP dans la bordure en brosse, TMIGD1 maintient la formation de microvillosités. TMIGD1 se lie aux protéines de liaison cytosquelettiques, telles que la moésine et l'ezrine, et régule l'adhésion et la migration cellulaires (11, 12). TMIGD1 régule également la perméabilité transépithéliale et protège les cellules épithéliales des tubes rénaux des lésions oxydatives [8]. De plus, TMIGD1 affiche une tendance à la baisse dans la muqueuse intestinale normale, les lésions non polypoïdes, les lésions polypoïdes et le cancer du côlon (13). TMIGD1 induit un arrêt du cycle cellulaire à la phase G2/M et une différenciation entérocytaire ; Le déficit en TMIGD1 altère la maturation des épithéliums intestinaux et conduit à une organisation apicobasale déformée dans les microvillosités de souris (13, 14). Bien que l’expression de TMIGD1 ait diminué de manière significative dans la muqueuse de la MC [15], la fonction et le mécanisme de TMIGD1 dans la MC et la barrière intestinale ont rarement été étudiés. De plus, l’association entre TMIGD1 et les caractéristiques cliniques de la MC reste floue.